Conflictul între Moldova şi Muntenia pentru Chilia a implicat forțe militare și politice din partea ambelor țări. Pe 22 iulie 1462, Ștefan cel Mare asediază fără izbîndă cetatea Chilia, apărată de o garnizoană ungară. În cadrul atacului, Ștefan este rănit la gleznă. Potrivit tradiției, Ștefan cel Mare a pierdut doar două bătălii, una dintre care fiind asediul Chiliei din 1462. După o încercare eşuată de cucerire a Chiliei, domnul Moldovei Ştefan cel

Mare, cu acordul Poloniei, căreia i-a promis ajutor militar în conflictul cu cavalerii teutoni, a organizat un nou atac.

Prin înlocuirea lui Vlad Ţepeş cu Radu cel Frumos (1462 – 1475), cetatea Chilia a fost cedată de regele Ungariei, Mathias Corvin acestuia din urmă, după o înţelegere cu Mehmed II (1444 – 1446, 1451 – 1481), care o include în sfera de influenţă otomană.

Importanţa Chiliei şi a Cetăţii Albe pentru Imperiul Otoman este apreciată de un contemporan, care atribuie sultanului următoarele cuvinte: „Atîta vreme cît Chilia şi Cetatea Albă le ţin şi le stăpînesc valahii, iar ungurii Belgradul sîrbesc, noi nu putem avea nici o biruinţă”.

Urmînd politica lui Alexandru cel Bun (1430 – 1432), Ștefan cel Mare hotărăşte reincluderea cetăţii în circuitul comercial propriu: „Vă leatul 6873 [1465] meseţa ghenarie 23, aducîndu Ştefan vodă multă oaste de ţară, vrîndu să răscumpere cetăţile carile le luase păgînii de la alţi domni, pogorît-au cu toată puiterea sa spre cetatea Chiliei” (Grigore Ureche). Mizînd şi pe faptul că regele maghiar nu putea interveni în favoarea lui Radu, deoarece era ocupat în Bosnia cu otomanii, Ştefan ajunge sub zidurile cetăţii, la 23 ianuarie 1465 şi face ultimele pregătiri.

Noaptea, reuşeşte să pătrundă în cetate printr-o poartă lăsată deschisă şi începe atacul, susţinut de un masiv bombardament: „vineri dimineaţă au lovit şi au început să bată cetatea Chiliei. Şi aşa au bătut toată ziua şi s-au luptat pînă seara. Iar sîmbătă s-a predat cetatea şi a intrat Ştefan voievod în cetate, cu voia lui Dumnezeu”, scrie cronica.

În următoarele trei zile Ștefan cel Mare a numit ca pîrcălabi pe cumnatul său Isaia şi pe Buhtea. Chilia avea o mare importanţă în plan economic şi militar: stăpînirea ei a dus şi la subminarea poziţiilor Ungariei la Dunărea de Jos, precum şi la pierderea unor importante surse de venit pentru toate țările implicate: Valahia, tătarii din Crimeea, genovezii din Caffa şi Imperiul Otoman. Astfel turcii vedeau în Moldova un rival al său în privinţa dominaţiei asupra bazinului pontic.

Pentru a obţine iertarea sultanului, Ştefan trimite daruri şi probabil este de acord cu creşterea tributului. Totuşi, deţinerea acestor importante centre maritime au atras armatele vecinilor, cărora marele domn le-a rezistat.

Pentru îmbunătățirea sistemului de apărare, în vara lui 1479, Ștefan cel Mare reconstruiește cetatea Chilia pe malul stîng al Dunării (cetatea Chilia Nouă). La lucrări participă 800 de zidari și 17.000 de ajutoare.